Hydroxychloroquine contre Covid-19: une munition à ne pas écarter aujourd’hui !

Nous publions un texte proposé par le Dr Wence AGBOTOUNOU (*) pour BiotechBourse qui apporte des éclaircissements autour de la polémique causée par l'utilisation de Hydroxychloroquine pour pour traiter le Covid-19. Cette publication revient sur la chronologie des événements. Les essais cliniques en général et ce que cela sous-tend. Revoir les résultats de l’essai clinique du Pr Raoult à l’aune de ces connaissances. Puis comprendre ses recommandations dans le contexte actuel de Covid-19 et de son cortège de victimes. Nous pourrons alors tirer les conclusions et enseignements pour les perspectives futures en espérant que chacun pourra trouver à quoi s’en tenir et à quoi se référer et se faire une idée sur ce qui serait mieux pour les patients Covid-19 à ce jour.

(*) Le Dr Wence AGBOTOUNOU, PhD, MBA est Expert en Recherche Clinique, avec 25 années d’expérience à l’international dans le design, la méthodologie et l’exécution des Essais Cliniques, et de Stratégie des Essais Cliniques.

Comment et pourquoi en est-on arrivé là pour une simple étude clinique sur une vieille molécule portant sur quelques dizaines de patients atteints de Covid-19 ?

Les résultats de l’étude clinique (ou essai clinique, les 2 termes signifiant strictement la même chose) du Professeur Didier Raoult portant sur l’utilisation de l’hydroxychloroquine (HCQ) seule et de l’HCQ + Azithromycine dans le traitement des patients COVID-19 (Gautret el al, 2020 - lien) ont défrayé la chronique ces derniers jours en France jusqu’aux plus hautes sommités scientifiques, médicales, et même jusqu’au plus haut sommet de l’Etat français.

Il faut dire que les journalistes ont alimenté cette polémique en invitant divers experts exprimant des avis contradictoires sur leurs plateaux. Plus précisément, ce sont les recommandations suite aux résultats de cette étude clinique et dans les circonstances actuelles de centaines de décès de personnes par jour en France, et de milliers de décès de personnes par jour en Europe pour cause de Covid-19 qui ont suscité plusieurs réactions de toutes sortes depuis plusieurs semaines.

• Les Phases cliniques (rappel général)

Rappelons tout d’abord les buts et les intérêts spécifiques des 3 phases cliniques obligatoires par lesquelles doit passer toute molécule en développement, et donc futur médicament, avant qu’elle ou qu’il n’obtienne une autorisation de mise sur le marché (AMM) par les autorités de santé pour l’indication ou la maladie en question.

Phase I : dans une étude clinique de phase I, on recherche à définir la sécurité d’emploi de la molécule chez l’homme, et le spectre de doses tolérées de la dite molécule chez l’homme. On répond aux questions : peut-on administrer cette molécule à l’homme en toute sécurité, et si oui, à quelles doses ?

Phase II : souvent, il s’agit de plusieurs études cliniques de phases II qui seront menées. On parlera de phase II ou phase IIa ou phase IIb en fonction des objectifs plus ou moins ambitieux que l’on se donne à ce stade. Ces études de phase II sont réalisées sur des patients porteurs de la maladie ou de l’indication considérée mais en nombre limité (en général quelques dizaines de patients). Ces études permettent d’obtenir plusieurs informations importantes sur le potentiel d’efficacité de la molécule sur la maladie : montre-t-elle un minimum d’efficacité ? Sur quel(s) types de patients : âges, degré(s) de sévérité de la maladie, diagnostiqués depuis quand etc… ? A quelle(s) dose(s) ? Quelle durée de traitement est la plus optimale ? Sur quel(s) critère(s) d’efficacité le(s) plus pertinent(s) doit-on se baser pour mieux évaluer l’effet thérapeutique de la molécule ? Quels paramètres statistiques pertinents peut-on tirer et utiliser dans l’élaboration d’une prochaine étude ? La molécule est-elle bien tolérée aux différentes doses évaluées ? Quel ratio bénéfice/risque pour chaque dose ?

Phase III : Grâce à toutes les informations récoltées lors de la (des) phase(s) II, et notamment s’il ressort qu’on a pu déterminer une potentielle efficacité de la molécule en se basant sur certains critères ou paramètres de référence, on peut lancer une étude de phase III de confirmation de l’efficacité dans les règles de l’art sur plusieurs centaines voire quelques milliers de patients pour apporter la preuve convaincante de l’efficacité de la molécule dans le traitement de la maladie d’intérêt. L’étude de la sécurité d’emploi de la molécule continue d’être faite sur ce nombre de patients, qui est également le plus élevé à ce stade. Il faut que la molécule passe tous ces obstacles pour obtenir son AMM et être commercialisée/prescrite/utilisée dans ce but.

A noter qu’il y a une quatrième et dernière phase clinique, la Phase IV ou phase de Pharmacovigilance après l’obtention de l’AMM et la commercialisation, qui va permettre de récolter des données supplémentaires de sécurité d’emploi du médicament sur un très grand nombre de patients, en général plusieurs milliers.

• L'étude du Professeur Raoult

Venons-en à l’étude du Pr Raoult (Gautret et al, 2020). Ses résultats sont été publiés en mars 2020 sous le titre : « Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial ».

Ce sont les résultats d’un essai en ouvert, non-randomisé d’étude de l’HCQ et de l’azithromycine dans le traitement du Covid-19.

A la lecture de l’article, on comprend que l’équipe a décidé de tester l’HCQ sur un échantillon restreint de patients Covid-19 puisque l’HCQ avait démontré un effet antiviral sur le coronavirus in vitro. L’autre intérêt de l’HCQ est que c’était une « vieille molécule » bien connue administrée depuis plusieurs décennies chez l’homme comme antipaludique et aussi dans le traitement du lupus érythémateux, une maladie auto-immune.

L’étude est donc élaborée et conduite en ouvert et sans randomisation dans 2 centres entre le 5 et le 16 mars 2020. Même s’il était prévu d’inclure 24 patients par groupe de traitement, les résultats publiés portent en fait sur 20 patients recevant l’HCQ (le groupe actif) et 16 patients en traitement classique ou standard (groupe contrôle). Le critère d’efficacité suivi était la charge virale qui devait être nulle dans les prélèvements nasopharyngés après 6 jours de traitement.

Les auteurs précisent le statut clinique de ces 36 patients : 6 étaient asymptomatiques, 22 avaient une infection des voies respiratoires supérieures et 8 une infection des voies respiratoires basses. Ces patients étaient répartis de façon équilibrée dans les 2 groupes de traitement (pas de différence significative).

L’équipe a observé un effet positif rapide et significatif de l’HCQ par rapport au groupe contrôle sur la charge virale : 70% (14/20) des patients ayant reçu l’HCQ ont une charge virale nulle au Jour 6 de traitement contre seulement 12.5% (2/16) dans le groupe contrôle. Plus spécifiquement, il s’avère que 57% (8/14) des patients ayant reçu l’HCQ seule ont une charge virale nulle au Jour 6 de traitement, 100% (6/6) des patients ayant reçu l’HCQ + Azithromycine ont une charge virale nulle au Jour 6 de traitement (et même dès le Jour 5 de traitement) contre seulement 12.5% (2/16) dans le groupe contrôle.

Ce sont ces résultats positifs et plutôt impressionnants qui poussèrent les auteurs à publier rapidement leurs résultats pour informer le monde de l’effet bénéfique de l’HCQ sur le virus. Sur cette même base, ils recommandèrent donc l’utilisation de l’HCQ pour traiter les patients Covid-19 le plus tôt possible afin de se donner le plus de chances possibles de les sauver. Car il y avait urgence au vu du nombre important de décès quotidiens provoqués par le coronavirus en France et ailleurs. Cette munition pouvait apporter beaucoup dans la bataille.

La polémique sur l'étude du Professeur Raoult

Et c’est là que naquit la polémique entre certains experts médicaux sous des formes assez violentes par moments par média et réseaux sociaux interposés. Notamment :

• Il y eut ceux qui étaient d’accord avec les recommandations du Pr Raoult d’introduire l’HCQ le plus tôt possible dans le traitement des patients au Covid-19 (à l’instar du Pr Philippe Douste-Blazy, ancien Ministre de la Santé) afin d’essayer de sauver le maximum de vies possibles ;
• Il y eut ceux qui émirent des doutes sur la solidité des résultats de l’essai clinique de l’équipe du Pr Raoult arguant qu’il y avait trop peu de patients Covid-19 inclus dans son étude;
• Il y eut ceux qui crièrent au loup quant aux effets « nocifs graves » potentiels de l’HCQ notamment au niveau cardiaque, et sont donc vent debout quant à l’utilisation de l’HCQ chez les patients Covid-19,
• Il y eut enfin les puristes de la méthodologie des études cliniques, ceux qui firent les critiques les plus véhémentes sur la méthodologie de l’étude non conduite dans les règles de l’art et qui considèrent donc que cette étude ne prouve en rien l’efficacité de l’HCQ dans le traitement du Covid-19, et sont donc farouchement opposés à l’utilisation de l’HCQ pour traiter le Covid-19. Ils attendent donc les résultats d’une étude conduite dans les règles de l’art qui pourraient leur dire s’ils peuvent utiliser l’HCQ chez les patients Covid-19.

Pour conduire une étude dans les règles de l’art et prouver l’efficacité et la sécurité d’emploi de l’HCQ dans le traitement du Covid-19, il y a au minimum 4 paramètres importants qu’il faut s’imposer (il existe d’autres paramètres qui ne sont pas abordés ici car ils n’apportent pas plus d’éclairage en l’occurrence) :

• Une étude avec un nombre de patients plus importants
• Une étude contrôlée versus placebo
• Une étude randomisée
• Une étude en double aveugle

Chacun de ces 4 paramètres implique des actions et démarches spécifiques.

- Un nombre de patients important : il va s’agir de calculer statistiquement un nombre de patients minimum à inclure dans l’étude : on parle de taille de l’échantillon. Plus le nombre de patients est grand ou plus la taille de l’échantillon est importante, plus on a la garantie de prouver l’efficacité que l’on veut démontrer, si tant est qu’elle existe vraiment. On parle de la puissance d’une étude clinique. Toutefois, pour réaliser ce calcul statistique, on a besoin de certains paramètres. On détermine ces paramètres à partir d’une étude (d’études) de phase II.

- Une étude contrôlée versus placebo : cela veut dire qu’en plus d’avoir un groupe recevant la molécule active ou le traitement actif dans l’essai, on doit également avoir un groupe contrôle qui reçoit un traitement qui n’est autre que du placebo, à savoir un traitement mais sans molécule active. Ce qui permet d’évaluer l’effet placebo et de contrôler et évaluer l’effet du traitement actif contre l’effet du placebo. Le traitement actif doit faire bien mieux que le placebo pour prouver qu’il est vraiment efficace. Par rapport à la taille de l’échantillon calculé ci-dessus, la taille étant calculée pour un groupe de traitement, cela veut dire qu’on doit la doubler : un échantillon pour le traitement actif, un échantillon pour le placebo. Et on a donc 2 fois plus de patients. Au passage, cela implique qu’on va rallonger le temps de l’étude et que les coûts associés augmentent également.

- Une étude randomisée : cela veut dire que les traitements actif et placebo doivent être attribués aux patients qui participent à l’étude par tirage au sort, au hasard. On ne sait donc pas à l’avance le traitement que recevra chacun des patients. C’est une condition sine qua non pour prouver l’efficacité d’un traitement versus placebo.

- Une étude avec traitement en double aveugle : on touche là à un des aspects le plus technique et difficile. Les patients sont randomisés pour recevoir le traitement actif ou le traitement placebo, mais en plus, ni le patient ni le médecin ne savent le traitement que le patient a reçu pendant toute la durée du traitement et même quelques temps après la fin du traitement. D’où le terme « aveugle », puis double aveugle, car les 2 personnes clés, patient et médecin, ne connaissent pas le traitement reçu. Ceci implique que le traitement placebo doit ressembler en tout point (forme galénique, taille, couleur, goût…) au traitement actif. Cela veut dire qu’il faut se lancer dans la production de ce traitement spécifique uniquement pour l’étude. Les délais se rallongent et les coûts augmentent.

A vrai dire, et comme explicité plus haut, si on veut montrer que l’HCQ est efficace dans le traitement du Covid-19, l’ordre des phases cliniques a plutôt été bien suivi.

D’abord, il aurait fallu commencer par une phase I et montrer que l’HCQ peut être administrée de façon sécurisée chez l’homme. Or, l’HCQ étant utilisée chez l’homme depuis plusieurs décennies et sur plusieurs millions d’hommes (on parle même de plus d’un milliard de personnes ayant reçu l’HCQ à ce jour), cette étape est déjà acquise. On connait assez bien les bonnes conditions d’utilisation de l’HCQ, ses effets potentiels au niveau cardiaque (notamment sur la prolongation de l’intervalle QT et donc les arythmies et risques d’arrêt cardiaque chez de rares personnes), ses possibles interactions avec certains médicaments. Inutile donc de recommencer une phase I.

On pouvait donc passer directement à une phase II. Et en fait, l’étude du Pr Raoult n’est ni plus ni moins qu’une étude de phase II de Preuve de Concept. Tous les laboratoires pharmaceutiques qui développent un médicament pour une indication donnée sont tous passés par là pour évaluer le potentiel thérapeutique intéressant de toute molécule dans une indication donnée. Avant de se lancer dans un essai de grande envergure qui consomme énormément de ressources en temps, en finances, en hommes, on y va à petite échelle avec quelques dizaines de patients ne serait-ce que pour savoir ce que « vaut » la molécule dans l’indication choisie.

Quelques dizaines de patients suffisaient pour cette étude preuve de concept. Car il faut garder à l’esprit que l’HCQ aurait pu n’avoir aucun effet thérapeutique bénéfique sur le Covid-19. Le savoir en impliquant un nombre restreint de patients est plus éthique que si cela avait impliqué d’emblée des centaines de patients traités de façon inutile. Une étude qui n’aurait montré aucun bénéfice de l’HCQ aurait probablement évité toute la polémique mais il faut reconnaître qu’on aurait perdu un espoir de traitement. L’équipe du Pr Raoult au stade où on en était a donc lancé une étude a minima tout à fait acceptable : même s’il n’y avait pas des centaines de patients, si elle n’était pas randomisée, n’était pas en double aveugle (même pas en simple aveugle) et n’avait pas de groupe placebo.

Elle a eu bien eu l’accord du comité d’éthique de Paris (CPP : comité de protection des personnes) et de l’Agence du médicament française (ANSM : Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des Produits de Santé). Il y a donc eu en amont un contrôle par les institutions idoines de cette étude.

Les recommandations du Pr Raoult, en attendant des résultats futurs apportant ou confirmant la preuve de l’efficacité de l’HCQ ou au contraire la preuve d’aucun effet de l’HCQ dans le Covid-19, et en bonne connaissance de la sécurité d’emploi de l’HCQ, sont donc tout à fait judicieuses et valables. A défaut de mieux, éthiquement, sur la base de son étude, il semble tout à fait raisonnable sur le plan médical de pouvoir utiliser l’HCQ dès aujourd’hui et le plus tôt possible chez les patients diagnostiqués positifs au Covid-19 pour essayer de sauver leurs vies.

Pour les perspectives futures, et à partir des nouvelles connaissances et informations apportées par l’étude du Pr Raoult, il convient donc maintenant d’initier des solides études de grande envergure avec une méthodologie idéale, qui ressemblerait à celle d’une phase III permettant de savoir une bonne fois ce qu’il en est de l’effet bénéfique ou pas de l’HCQ sur le Covid-19.

La science bougeant très vite, il faut savoir qu’il y a aujourd’hui plusieurs dizaines d’essais cliniques lancés dans le traitement du Covid-19 de par le monde, portant bien sûr sur l’HCQ, mais aussi sur d’autres antiviraux (Remdesevir, Lopinavir + Ritonavir avec ou sans Interféron β1a), des essais de vaccinations, des essais avec du plasma de patients guéris du Covid-19, des essais avec du sang de ver terre marin…). Seulement, ces études n’apporteront des résultats intéressants que dans plusieurs semaines voire plusieurs mois. Mais c’est aujourd’hui que les gens meurent.

• Les études Discovery et Hycovid

Il est intéressant de détailler 2 de ces grosses études étudiant l’effet de l’HCQ chez les patients Covid-19 :

1. L’étude DISCOVERY sponsorisée par l’INSERM et portant sur 3100 patients en Europe dont 800 en France (lien; lien). Elle étudie 4 groupes de traitement actif versus un groupe contrôle, soit 5 groupes en tout. Parmi les 4 groupes de traitement il y a un groupe recevant l’HCQ, à une dose plus basse que celle de l’étude du Pr Raoult (1 fois 800 mg d’HCQ le 1^er jour puis 9 jours à 400 mg d’HCQ ; contre 600 mg d’HCQ par jour pendant 10 jours pour l’étude du Pr Raoult). C’est une étude avec un grand nombre de patients dans chaque groupe de traitement (620), et randomisée. A noter toutefois : a) qu’elle est en ouvert, ce qui veut dire que les patients et les médecins savent tous quel traitement chaque patient reçoit, ce qui peut apporter un certain biais pour l’interprétation des résultats. Mais il était impossible de faire de l’aveugle ici car les traitements diffèrent dans leurs formes galéniques et il était impossible de les masquer tous identiquement ; b) le groupe contrôle ne reçoit pas de placebo mais un traitement standard, un peu comme dans l’étude du Pr Raoult. On a donc un 2^e biais potentiel dans cette étude.

Un autre point est à signaler : les patients de cette étude DISCOVERY sont inclus et traités à un stade bien plus dégradé que ceux de l’étude du Pr Raoult. L’HCQ peut-elle être avoir un effet thérapeutique bénéfique quand elle est prise à un stade avancé de la maladie ?

Il est prévu que l’étude DISCOVERY se termine en mars 2023. Cependant, à cause d’un design spécifique appelé bayésien, des analyses intermédiaires peuvent être conduites dans l’intervalle avant même que les 3100 patients ne soient tous inclus et traités. Il n’empêche que les premiers résultats préliminaires solides ne sauraient sortir avant quelques semaines encore, car il faut le temps d’inclure les patients, les traiter pour une durée suffisante avant de pouvoir collecter puis geler les données et d’analyser le srésultats.

2. L’étude HYCOVID sponsorisée par le CHU d’Angers (lien; lien). Elle porte sur 1300 patients à inclure dans 25 centres hospitaliers français. Très probablement l’étude avec le meilleur design, elle coche tous les paramètres d’une étude respectant les règles de l’art pour prouver l’efficacité de l’HCQ chez les patients Covid-19. C’est en effet une étude randomisée en double aveugle, contrôlée par placebo. Avec 2 groupes de traitement, le groupe traité par l’HCQ et l’autre groupe traité par placebo. Elle s’inspire entièrement de l’étude preuve de concept du Pr Raoult.

Une différence à noter tout de même : la dose de traitement dans cette étude est de 400 mg par jour pendant 8 jours après une 1^e journée à 800 mg, contre 600 mg par jour pour le Pr Raoult pendant 10 jours.

Malgré cette différence, c’est donc de cette étude qu’on aura le meilleur enseignement de l’effet de l’HCQ chez les patients Covid-19. Elle vient à peine de commencer en ce début Avril et il est prévu qu’elle se termine en Septembre 2020. On voit ici aussi que les résultats ne seront pas disponibles de si tôt.

Notons une chose : avec les effets importants de l’HCQ décrits dans l’étude du Pr Raoult, certains experts ne pourraient s’empêcher de se poser des questions quant au nombre important de patients par groupe de traitement dans les études DISCOVERY et HYCOVID (plus de 600 patients par groupe dans les 2 études). Une centaine de patients par groupe de traitement tout au plus auraient pu ou auraient dû suffire.

On notera que le Ministère de la Santé en France a tout de même autorisé l’utilisation de l’HCQ + Azithromycine dans les hôpitaux uniquement chez les patients Covid-19 graves. Il est juste dommage que tous les patients Covid-19 symptomatiques en France ne bénéficient pas de l’HCQ bien plus tôt. Car plus tôt l’HCQ est pris, meilleur et plus bénéfique serait son effet sur la santé des patients.

Le collectif 3 Avril des Prs Philippe DOUSTE-BLAZY et Christian PERRONE et autres ont lancé une pétition #NePerdonsPlusDeTemps adressée au premier ministre M. Edouard PHILIPPE pour une prescription plus généralisée de l’HCQ par tous les médecins y compris de ville et dans les stades plus précoces de la maladie Covid-19, contrairement à ce qui est autorisé aujourd’hui. Au moment où cet article se finalisait, cette pétition comptait déjà plus de 340.000 signatures. Une initiative à soutenir pour essayer de sauver des vies dès aujourd’hui.

Aux Etats-Unis, sur la base des résultats de l’étude du Pr Raoult, la toute puissante FDA (Food and Drug Administration), l’équivalent de l’Agence du Médicament française, a autorisé la prescription de l’HCQ + Azithromycine pour tous les patients Covid-19.

Dans plusieurs autres pays, en Italie, au Portugal ou au Maroc, pour ne citer que ces pays proches de la France, des stocks entiers d’HCQ ou de chloroquine dont est dérivée l’HCQ ont été réquisitionnés dans la lutte contre la maladie Covid-19 aujourd’hui.

La Corse demande aujourd’hui à être un territoire pilote pour tester l’hydrochloroquine.

Les adeptes de l’hydroxychloroquine dans le traitement du Covid-19 semblent quand même nombreux : ils ont raison, c’est une des munitions dont il faut se servir dès aujourd’hui.

REFERENCES

Gautret P, Lagier LC, Parola P et al. Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial. International Journal of Antimicrobial Agents (2020), doi: https://doi.org/10.1016/j.ijantimicag.2020.105949