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Extrême complaisance des valorisations dans la Biotech : le Cas CRISPR

Certains parlent de "Miracle médical" (lien). D'autres prétendent que les inventeurs de cette technologie seront les futurs Prix Nobel de médecine (lien). Il faut dire que les applications de la technologie CRISPR-cas9 peuvent être de nature à impacter radicalement des domaines tels que les sciences et la santé bien entendu mais aussi l'agriculture. Au point que le marché valorise 3 sociétés CRISPR en préclinique 6,4 Milliards $ et que certains analystes estiment leur valorisation à quelques 8.2 Milliards $.

CRISPR-Cas9 : un miracle médicale ?

Nous avons survolé les sociétés CRISPR cotées en bourse dans un précédent article (lien). Pour ceux qui ne sont pas connaisseurs de cette technologie, CRISPR est un acronyme pour indiquer des répétitions palindromiques courtes à segments entrecoupés régulièrement ("clustered regularly interspaced short palindromic repeats") tandis que Cas9 représente la protéine 9 associée à CRISPR. Ce segment d'ADN CRISPR, associé à une protéine spécifique comme Cas9, peut être utilisé pour effectuer des coupes ciblées dans le génome. En cela, CRISPR est une méthode d'édition de gènes utilisée à son origine comme un moyen de se défendre contre des virus (puisque certaines bactéries utilisent l'enzyme Cas9 pour modifier l'ADN des virus).

Les scientifiques qui ont étudié ces bactéries en 2012 ont découvert que CRISPR-Cas9 pouvait être utilisé pour éditer des sections spécifiques d'ADN dans n'importe quel organisme vivant. La méthode a donc maintenant évolué pour remplacer les gènes endommagés par des gènes sains. Cette édition de gènes en utilisant CRISPR-Cas9 consiste principalement à insérer, supprimer ou remplacer des paires de bases d'ADN dans un gène. Ce processus est généralement confondu avec la thérapie génique ("Gene Therapy"), qui implique un virus délivrant un nouveau gène. Cependant, la manipulation des protéines CRISPR en utilisant des enzymes bactériennes par l'édition de gènes semble plus facile à utiliser pour les scientifiques.

Les recherches sur l'édition de l'ADN ne sont pas nouvelles. D'autres types d'édition de gènes ont déjà été développés, tels que la technologie de la société cotée Sangamo qui s'appelle "Zinc finger nuclease" (ZFN) ou encore celle de Cellectis appelée TALEN. Mais, selon certains scientifiques,  CRISPR leur a offert une alternative meilleure, plus rapide et moins chère aux méthodes plus anciennes.

Le traitement des maladies génétiques n'est pas la seule utilisation de CRISPR. L'édition de gènes pourrait être utilisée dans l'agriculture (lien) pour améliorer les rendements agricoles ou créer des "superaliments". Une autre utilisation révolutionnaire de l'édition de gènes pourrait se trouver également dans le domaine de la transplantation d'organes.

En biotechnologie, le plus grand marché potentiel de CRISPR concerne les maladies rares, car plus de 10 000 maladies sont connues pour être causées par une mutation dans un seul gène. Plusieurs acteurs de la pharma sont impliqués dans la recherche de ce processus pour trouver un traitement pour ces maladies. En bourse, 3 sociétés sont cotées : Intelia (NTLA), Editas (EDIT) et Crispr Therapeutics (CRSP). Alors même que ces sociétés n'ont encore rien commencé en clinique, leur valorisation dépasse les 6 Milliards $. Alors même que des questions se posent sur d'éventuelles mutations et que le sujet de la propriété intellectuelle n'est toujours pas tranché...

Sécurité de la technologie : des éventuelles mutations 

Parmi toutes les principales inquiétudes liées à l’utilisation de CRISPR, il en est une qui cristallise toutes les inquiétudes : CRISPR pourrait causer des centaines de mutations involontaires. Cela a été décrit dans un article scientifique publié dans 'Nature Methods' et intitulé «Mutations inattendues après l'édition de CRISPR-Cas9 in vivo» (lien). En Mai 2017, suite à cette publication, les titres CRISPR cotés en bourse ont été durement touchés, perdant 25% de leur valorisation (voir graphiques ci-dessous).

Mais ces craintes ont vite disparu. La communauté scientifique est restée dubitative. D'autant que depuis, la même équipe scientifique est revenue sur ces mutations en se voulant beaucoup plus rassurante dans un article corrigé en Mars 2018 (lien). Les mêmes scientifiques qui avaient initialement affirmé que des centaines de mutations involontaires pourraient survenir estimaient ensuite que "l'édition CRISPR-Cas9 peut éditer précisément le génome au niveau de l'organisme et ne peut pas introduire de nombreuses mutations non ciblées".

Ce qui a eu pour effet de multiplier par 3,2 la valeur boursière des sociétés CRISPR concernées (voir graphiques ci-dessus), entre l'article de Mai 2017 et celui de Mars 2018 la valorisation cumulée des 3 sociétés étant passée de 2,0 Milliards à 6,5 Milliards $.

Un autre article publié sur bioRxiv en Janvier 2018 (lien) avait également suggéré que beaucoup de gens pourraient avoir des réponses immunitaires à Cas9, ce qui pourrait interférer avec l'utilisation de CRISPR-Cas9 chez l'homme. Ce n'est pas très surprenant, étant donné que les deux enzymes Cas9 les plus utilisées proviennent de bactéries qui ont infecté l'homme pendant longtemps. Ce papier avait également provoqué la chute des cours des sociétés CRISPR... avant de rebondir.

Ces craintes sont-elles légitimes ? Comme le précise Emmanuelle Charpentier (qui fait partie des co-inventrices de CRISPR-Cas9) dans une interview à Science et Avenir (lien) "le problème des mutations dites " hors-cibles " - c'est à dire non voulues - qui ne pourront probablement jamais être totalement exclues. Emmanuelle Charpentier ajoute qu'un "réarrangement des gènes" peut s'opérer et "conduire à une génotoxicité significative, voire une oncogénicité (développement de cancer) si la mutation génétique se produit à proximité d'un oncogène (gène dont l'expression favorise la survenue d'un cancer)".

Notons au passage que la société CRISPR Therapeutics a justement connu le mois dernier un Clinical hold sur un de ses programmes (lien) qui devait être le premier produit autorisé en essai clinique par la FDA. On ne sait pas trop ce qui a pu aboutir à une telle décision de la FDA, avant même le recrutement du premier patient, mais les investisseurs ne semblent pas tellement préoccupés par cette annonce puisque son cours de bourse se traite proche de ses plus hauts historiques avec une valorisation ce 7 Juin de 3,30 Milliards $.

Stade de développement : des pipelines ultra précoces

Aucune preuve n'a encore été véritablement démontrée. Pire encore, aucun essai n'a encore débuté chez l'homme...

CRISPR Thearpeutics (lien du pipeline) :

11 programmes sont en cours de développement. Dont 7 sont encore en Recherche, 3 sont dépôt d' IND (demande de commencer une Phase 1, càd d'effectuer des essais chez l'homme), et 1 a obtenu une IND (en attente de débuter la Phase 1) mais n'a pas encore commencé à recruter des patients.

 

Editas Medicine (lien du pipeline) :

 

7 programmes sont en cours de développement. Ces 7 programmes sont tous au stade de Découverte ('Discovery'). Aucune demande d' IND n'a été faite pour l'instant.

 

Intelia Therapeutics (lien du pipeline) :

 

8 programmes sont en cours de développement. 2 sont en Découverte ('Discovery'), 4 sont en cours de Préclinique ('Preclinical Development'), et 2 sont en fin de

 

Préclinique ('Late Stage Preclinical Development'). Aucune demande d' IND n'a été faite pour l'instant.

 

Des questions d' éthique soulevées

Partout dans le monde, CRISPR est maintenant utilisée. Sa simplicité en fait une technologie accessible aux chercheurs. Et cela peut amener vers des dérives qu'on ne peut pas encore maîtriser à ce stade. Ces dernières années, des groupes de travail se sont penchés sur le sujet de l'utilisation de cette technologie.

Le principal risque éthique est que CRISPR-cas9 pourrait potentiellement être utilisé pour corriger les maladies causées par des gènes avant la naissance. Tout le débat est donc centré sur la manipulation des lignées germinales dans le cadre de la procréation médicalement assistée qui contrevient à la convention pour la Protection des droits et de la dignité de l'être humain en rapport avec l'application de la biologie et de la médecine (convention d'Oviedo).

Propriété intellectuelle : des brevets ultra disputés, ou rien n'est encore tranché

Rien n'est encore tranché en matière de brevets. Chaque société est entrain de challenger les brevets des autres. Ce qui donnera droit soit à des accords, soit à des batailles juridiques. A moins d'être un expert en propriété intellectuelle, il est très difficile d'y voir clair.

Pour ajouter à cette confusion, certains prétendants à ces brevets créent de nouvelles sociétés pour exploiter et défendre au mieux leur portefeuille (comme par exemple Feng Zhang avec la création de Beam Therapeutics fin Avril 2018, mais aussi Jennifer Doudna récemment avec la création de Mammoth Biosciences courant Avril 2018 ou encore Emmanuelle Charpentier qui est à la fois fondatrice de CRISPR Therapeutics et d' ERS Genomics).

Des analystes qui poussent les valorisations vers le haut

Selon les analystes, CRISPR Therapeutics dispose de catalyseurs importants à court et moyen terme, en raison de l'avance de son pipeline par rapport à ses concurrents et l'entrée en clinique probable d'un de ses projets en 2018, et des programmes de cellules immunitaires modifiées ex vivo qui leur semblent robustes.

Editas Medicine intéresse les analystes grâce à sa position sur la propriété intellectuelle et son affiliation avec le Broad Institute, menant à un pari sur long terme.

Sur Intellia Therapeutics, les analystes mettent en avant une structure d'entreprise unique permettant d'axer la valeur de la société sur des programmes qui approchent de la clinique.

Si bien que selon certains analystes, la valeur cumulée estimée de ces 3 sociétés avoisine les 8.2 Milliards $ (voir ci-dessous les estimations le mois dernier d'un analyste réputé à Wall Street). Tel qu'on peut le voir, des notions de "Sentiment" ont même été intégrées dans le modèle de valorisation en analyse financière. Du jamais vu.

En fin de compte, il apparaît que les l'attention des médias, puis des fonds Biotechs, des analystes et enfin des investisseurs individuels a contribué à cette forme de complaisance. A l'heure actuelle, il est pourtant très difficile de juger du potentiel scientifique (et commercial) de cette technologie, tout comme il paraît compliqué de valoriser ces sociétés. Sur la base des valorisations actuelles, le choix des investisseurs est en tous cas des plus complaisants. Récemment, un sondage sur Twitter (84 participants) mettait en avant que 70% des sondés estimaient que les valorisations des sociétés CRISPR étaient en excès. Nous suivrons avec intérêt l' évolution de ce "miracle médicale" qui nous est proposé.

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