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Hydroxychloroquine : où en est-on des Essais Cliniques dans le traitement du Covid-19 ?

Dans le contexte actuel de la pandémie du coronavirus et de la maladie associée, le Covid-19, face aux milliers de morts, la saturation des hôpitaux et des services de réanimation de plusieurs pays riches pourtant dotés de systèmes hospitaliers performants, nous ne disposons toujours pas de traitement efficace validé par un essai clinique à grande échelle et conduit dans les règles de l’art de la méthodologie clinique.

A l'heure actuelle, les communautés médicales et scientifiques partout dans le monde sont fortement mobilisées et se battent pour trouver un voire plusieurs traitement(s) efficace(s) rapidement, que ce soit une molécule seule ou une combinaison de molécules. Il y a donc de nombreux essais cliniques en cours sur des molécules ou combinaisons de molécules dont les résultats devraient être disponibles dans les semaines ou les mois à venir.

Auteur : Dr Wence AGBOTOUNOU, PhD, MBA est expert en Recherche Clinique, 25 années d’expérience à l’international dans le design, la méthodologie et l’exécution des Essais Cliniques, et de Stratégie des Essais Cliniques

Introduction

Quelques premiers essais de phase I portant sur les vaccins ont déjà démarré et plusieurs autres sont prévus à partir du 2ème semestre 2020. Les premiers vaccins efficaces ne seraient disponibles que dans 18 mois dans les meilleurs des cas. Les essais cliniques sur les vaccins ne sont donc pas abordés ici.

Parmi les molécules candidates de la lutte contre le Covid-19, l’hydroxychloroquine (HCQ) est la plus citée. C’est une molécule utilisée chez l’homme depuis plusieurs décennies comme antipaludéen, et aussi dans le traitement du lupus et de la polyarthrite rhumatoïde et qui pourrait ainsi être utile contre le Covid-19. Elle a montré des effets antiviraux in vitro sur le coronavirus. Des essais cliniques préliminaires à petite échelle chez l’homme furent menés très tôt en Chine mais aussi en France.

Notamment, l’étude du Pr Raoult (Gautret el al, 2020) (lien) publiée dès la mi-mars 2020 portant sur une vingtaine de patients traités par l’HCQ seule ou la combinaison HCQ + Azithromycine. Il était reporté dans cette étude en ouvert, non randomisée, sans bras placebo, que chez 70% des patients (14/20) qui avaient reçu de l’HCQ, la charge virale était nulle au bout de 6 jours de traitement. Plus précisément, la charge virale était nulle dès le 6e jour chez 57% des patients (8/14) traités par l’HCQ seule, et elle était nulle dès le 5e jour chez 100% des patients (6/6) traités par l’HCQ + l’Azithromycine.

Dans un premier article récemment publié (Article), j’avais déjà parlé de ce premier essai de phase 2a preuve de concept qu’on peut également qualifier d’essai pilote, et des enseignements très intéressants sur le potentiel effet bénéfique de l’HCQ dans la lutte contre le Covid-19 aujourd’hui.

Cependant, cette étude ouvrait aussi et surtout la voie pour aller plus loin, à savoir à partir des informations collectées, lancer des essais avec bien plus de patients et dans les règles de l’art afin de confirmer – ou non – l’efficacité de l’HCQ dans le traitement du Covid-19. Il est important d’avoir cette information de façon scientifique et claire.

L’objectif de ce nouvel article est donc de faire un point sur les essais cliniques en cours ou à venir sur l’HCQ dans le traitement du Covid-19.

Nombre d’essais cliniques impliquant l’HCQ

Une rapide et simple recherche fut menée sur le site ClinicalTrials.gov créé conjointement en 2000 par 2 organismes américains, la FDA (Food and Drug Administration) et le NIH (National Institute of Health). Ce site est un registre ou base de données quasi obligatoire de tous les essais cliniques menés dans le monde. L’on ne peut pratiquement pas publier les résultats d’un essai clinique dans les revues scientifiques de renom si l’essai clinique n’a pas été enregistré sur ce site en amont et avant même que le premier patient ne soit inclus dans l’essai. Le choix a donc été de se focaliser que sur cette base de données.

En faisant une recherche le 15 avril 2020 sur le site ClinicalTrials.gov avec les 2 mots clés Hydroxychloroquine et Covid-19, il ressort que 77 études cliniques seraient « en cours » ou « à venir » très prochainement sur l’Hydroxychloroquine (EssaiscliniquesHCQ). En réalité, c’est 83 études qui sont ressorties mais 6 ne sont finalement pas comptabilisées exprès car elles n’avaient pas l’HCQ comme un des bras de traitement (l’utilisation de l’HCQ était tolérée en cours d’étude par les patients ce qui faisait ressortir ces études avec ce mot). Ce nombre de 77 études conduites de façon concomitante sur une seule molécule est plutôt élevé et peu habituel.

Plus précisément, 35 des études étaient en cours au 15 avril 2020 et 42 études étaient à venir sous peu (courant avril 2020 pour toutes, sauf une en Mai 2020 et une autre en Juin 2020). Il faut préciser que ce sont des données extraites à un temps T sur le site ClinicalTrials.gov et c’est sur elles que porte cet article. Il faut également noter que les chiffres évoluent sans cesse car de nouvelles études sur l’HCQ (entre autres) sont régulièrement saisies sur le site. La répartition études en cours et études à venir évolue également dès que les études à venir incluent leur premier patient, changent de statut et deviennent en cours.

Il semble manifestement y avoir un certain espoir pour l’HCQ dans le traitement du Covid-19 qui expliquerait un tel engouement des scientifiques et médecins du monde entier à lancer autant d’études avec cette molécule. Pour ne citer que quelques pays clés, les 77 études sont en effet lancées aux Etats-Unis mais également au Canada, dans les pays Européens, en Russie, en Australie, en Afrique du Sud, en Inde, au Pakistan, en Chine, en Corée du Sud, au Brésil, au Mexique, en Colombie, bref sur tous les continents. Sans compter les études internationales regroupant plusieurs pays sur plusieurs continents.

Quel est le nombre et le type de patients concernés dans les essais cliniques menés sur l’HCQ ?

Ces essais cliniques sont des essais de Phase II, de Phase III (la majorité) et même de Phase IV (l’HCQ et l’Azithromycine étant des molécules déjà commercialisées depuis plusieurs années, on peut comprendre que certaines équipes aient qualifié leurs études de phase IV, puisque les études de phase IV interviennent en principe qu’après commercialisation).

Ces 77 études vont concerner en tout plus de 180.000 patients, un autre nombre élevé pour une molécule en cours d’évaluation clinique (voir Tableau 1). Les 35 essais cliniques déjà lancés concernent 44.590 patients, tandis que les 42 essais à venir prévoient d’inclure jusqu’à 138.000 patients. Dans 68/77 des essais cliniques, il y a en effet plusieurs centaines à quelques milliers de patients ce qui permettra dans la plupart des études de déjà tirer des conclusions assez convaincantes, dans un sens ou dans l’autre.

Tableau 1 : Essais Cliniques impliquant l’HCQ

Notons que les patients étudiés dans tous ces essais couvrent tout le spectre de gravité de la maladie Covid-19, des patients avec symptômes légers jusqu’aux patients les plus graves admis en réanimation (Essai AZIQUINE-ICU qui étudie l’HCQ seule versus l’HCQ + Azithromycine versus placebo sur 240 patients en réanimation).

Il y a aussi des sujets non porteurs de la maladie Covid-19 qui sont traités par l’HCQ. Cette catégorie de sujets sera traitée plus loin dans le texte.

 

Quelle est la qualité méthodologique des essais cliniques menés sur l’HCQ ?

La méthodologie adoptée dans la plupart des essais est conforme aux règles de l’art : 70 des 77 essais sont randomisés (avec tirage au sort) (Voir Tableau 1).

De façon spécifique, on dénombre :

  • 35 essais (la moitié) randomisés en double aveugle contre placebo, la meilleure des méthodologies
  • 8 essais randomisés en simple aveugle contre placebo
  • 27 essais randomisés, en ouvert contre un suivi standard.

Seules 7 études ne sont pas randomisées.

Outre le nombre élevé de patients dans la quasi-totalité des essais, on voit que quasiment tous les essais sont randomisés, et contrôlés (par placebo ou suivi standard). Les auteurs de ces essais ont veillé à s’en tenir à une rigueur méthodologique de qualité pour que les conclusions qui seront tirées de leurs résultats soient robustes et donnent des indications clés et fortes sur l’HCQ face au Covid-19.

On n’est donc plus dans la situation qui déclencha tant de polémiques par rapport à l’étude du Pr Raoult (Gautret el al, 2020), à savoir le manque de rigueur méthodologique empêchant de pouvoir conclure clairement sur l’efficacité potentielle de l’HCQ (étude sur peu de patients, non randomisée, sans groupe contrôle).

 

Description des types des essais cliniques menés sur l’HCQ ?

Après l’essai de phase 2a preuve de concept cité plus haut sur peu de patients, on s’attendait à voir des essais de recherche de preuve d’efficacité de phase 2 plus larges ou mieux, des études de phase 3 bien conçues ayant pour but de confirmer ou non la preuve de l’efficacité de l’HCQ seule ou de l’HCQ + l’Azithromycine sur le Covid-19.

Cependant, on se rend compte qu’il y a 2 types d’essais :

  • Les essais de recherche de preuve d’efficacité (comme attendu) ;
  • Les essais de prévention.

 

Les Essais de recherche de preuve d’efficacité de l’HCQ ou HCQ+Azithromycine

On constate en effet que seuls 49/77 des essais, soit quand même une majorité de 2/3, sont des essais de recherche de preuve d’efficacité (que nous allons appeler « essais d’efficacité » à partir de maintenant par simplification) (Tableaux 2 et 3). Vingt-cinq de ces essais d’efficacité étaient déjà en cours au 15 avril 2020 et concernaient presque 25.000 patients et 24 devaient être lancés après cette date sur presque 13.000 patients.

 

Tableau 2 : Types d’Essais Cliniques impliquant l’HCQ (en cours au 15 avril 2020)

Tableau 3 : Types d’Essais Cliniques impliquant l’HCQ (après le 15 avril 2020)

L’HCQ seule ou avec d’autres molécules hors l’Azithromycine est impliquée dans 29 de ces essais d’efficacité et 20 essais impliquent la combinaison l’HCQ + l’Azithromycine avec ou sans d’autre(s) molécule(s). Il était important de faire cette distinction car c’est cette combinaison HCQ + Azithromycine qui a donné les meilleurs effets dans l’étude preuve de concept de Gautret et al, mais sur un nombre de patients faible. Il était donc nécessaire d’étudier l’effet de cette combinaison sur un plus grand nombre de patients. Avec chacun de ces 20 essais, on devrait disposer dans quelques mois d’informations claires sur l’intérêt de cette combinaison notamment par rapport à l’HCQ seule par exemple.

J’aimerais aborder ici en des termes simples une méthodologie statistique importante et notamment dans les essais cliniques, celle de méta-analyse. Il s’agit de combiner dans une même analyse plusieurs essais cliniques avec des designs similaires afin de tirer des conclusions encore plus robustes et souvent déterminantes : au niveau efficacité mais aussi au niveau sécurité d’emploi de la molécule/combinaison étudiée. Les conclusions sont souvent très convaincantes car le nombre de patients étant encore plus important dans une méta-analyse, on gagne beaucoup en puissance et en robustesse des informations recueillies.

Nous avons un nombre élevé d’essais d’efficacité menés sur l’HCQ seule (29) ou sur l’HCQ + Azithromycine (20), et portant sur des milliers de patients, la plupart avec des designs similaires. En plus des informations apportées par chacune des études indépendantes, les statisticiens pourront conduire plusieurs méta-analyses et apporter des éclairages supplémentaires clés sur l’efficacité ou non mais aussi sur la sécurité d’emploi de l’HCQ seule ou combinée à l’azithromycine chez les patients Covid-19 positifs. Ces informations importantes ne pourraient toutefois être disponibles que dans plusieurs mois.

Deux essais d’efficacité les plus cités en France furent les études DISCOVERY et HYCOVID déjà détaillés dans mon précédent article (Article). Très bien conçues méthodologiquement, notamment l’étude HYCOVID conduite en randomisée et double aveugle contre placebo, elles n’évaluaient toutes les 2 l’efficacité que de l’HCQ seule et non pas de la combinaison HCQ + Azithromycine. De plus, la dose d’HCQ était inférieure à celle de l’étude preuve de concept de Gautret el al, 2020 (lien).

Il existe au moins 3 études évaluant la combinaison HCQ + Azithromycine dans des conditions quasi-identiques à celles de l’étude preuve de concept de Gautret el al, 2020 :

  1. Etude COVIDOC (à venir) : sponsorisée par l’Hôpital Universitaire de Montpellier et conduite sur 150 patients randomisés en double aveugle et comparant l’HCQ à 800 mg le 1er jour puis 600 mg/j pendant 9j à l’HCQ (mêmes doses) + l’Azithromycine à 500 mg le 1er jour puis 250 mg/j pendant 4j. Sévérité des patients assez similaire. Il n’y a toutefois pas de groupe contrôle sans traitement. Premiers résultats attendus début septembre 2020.
  2. Une Etude sponsorisée par l’Université de l’Etat de New Jersey (en cours). Elle est conduite sur 160 patients randomisés, en ouvert et compare 3 bras : l’HCQ seule à 600 mg/j pendant 10j puis l’HCQ 600 mg/j pendant 10j + l’Azithromycine à 500 mg le 1er jour et 250 mg/j pendant 4j puis un groupe en suivi standard. Sévérité des patients assez similaire. Premiers résultats attendus le 30 avril 2021 (seulement).
  3. Etude PROTECT (à venir) : sponsorisée par l’Université des Sciences de la Santé du Pakistan : Elle est conduite sur 500 patients randomisés, en double aveugle et compare 7 bras traités dont l’HCQ seule à 600 mg/j pendant 10j et l’HCQ 600 mg/j pendant 10j + l’Azithromycine à 500 mg le 1er jour et 250 mg/j pendant 4j. Une 3ème molécule, l’antiviral Oseltamivir, est également étudiée dans cet essai qui propose donc une trithérapie, toutes les autres combinaisons de bithérapies et les monothérapies. Le groupe contrôle est un groupe en observation. Premiers résultats attendus début septembre 2020.

 

Les essais de Prévention du Covid-19 avec l’HCQ.

En matière d’essais cliniques, le potentiel effet préventif d’une molécule dans une indication thérapeutique n’est en général recherché qu’une fois que les essais de recherche d’efficacité, notamment les essais de phase III ont confirmé l’efficacité de la molécule dans l’indication donnée.

L’HCQ n’ayant pas encore démontré son efficacité sur le Covid-19 à ce stade, on pouvait penser qu’il était précoce qu’elle soit déjà étudiée en prévention du Covid-19, à savoir chez des sujets qui ne sont même pas Covid-19 positifs, donc pas porteurs de la maladie. Cependant, on constate qu’un nombre élevé d’essais cliniques, 28 essais en tout soit 1/3, sont dédiés à de la prévention du Covid-19 en utilisant l’HCQ (Tableaux 2 et 3).

Et que dire du nombre de participants concernés : 144.800 participants. Dont plus de 125.000 participants pour les 18 études de prévention à venir. Le mot participant est préféré ici au mot patient car pour des études de prévention, ce ne sont effectivement pas des patients. Ils ne sont pas porteurs de la maladie.

Il y a donc bien plus de participants concernés dans les études de prévention avec l’HCQ que dans les essais d’efficacité de l’HCQ dans le Covid-19. Les 2 types d’études étant menées en parallèle. On voit bien que la donne a quelque peu changé en matière de méthodologie classique des essais cliniques quand on en vient au Covid-19 et la « munition » que peut représenter l’HCQ dans cette lutte acharnée. Les équipes médicales n’attendent pas que l’HCQ ait démontré son efficacité dans le traitement du Covid-19 avant même de l’utiliser à grande échelle et mondialement en prévention de cette même maladie.

Habituellement, la taille de l’échantillon des études de prévention est toujours importante, souvent même plus importante que la taille de l’échantillon dans les études de recherche d’efficacité même de phase III. Et c’est également ce qu’on voit ici. Quinze de ces 28 études de prévention comptent plus de 1000 participants et 9 comptent plus de 2000 participants. Les 3 plus grandes études de prévention (toutes à venir) comptent respectivement 15.000 participants (Etude HERO-HCQ), 40.000 participants (Etude COPCOV) et jusqu’à 55.000 participants (Etude CROWN CORONATION). Ce sont des nombres vraiment très élevés qui méritent d’être signalés.

Un dernier point à noter et non des moindres, les participants de tous ces essais de prévention avec l’HCQ sont les personnels soignants des hôpitaux traitant des patients Covid-19 positifs. L’expression qui revient le plus souvent dans le détail des études études est « Healthcare workers exposed to coronavirus ».

Focalisons-nous sur ces 3 essais en partant du plus grand en nombre de participants.

Essai CROWN CORONATION: Essai co-sponsorisé par Washington University School of Medecine et la Fondation Bill et Melinda Gates (USA). Essai international sur 55.000 patients aux USA, Canada, Australie, Royaume-Uni, Irlande, Afrique du Sud, entre autres. Il s’agit d’une étude avec un design adaptatif bayésien randomisée en double aveugle versus placebo impliquant les personnels soignants à risque d’être infectés par le coronavirus. Résultats attendus pour février 2021. Il y a 4 bras correspondant à :

  • Dose faible de 400 mg d’HCQ par semaine (ou l’équivalent en chloroquine soit 500 mg) pendant 3 mois. (noter que l’HCQ est une molécule dérivée de la chloroquine)
  • Dose modérée de 400 mg d’HCQ 2 fois par semaine (ou l’équivalent en chloroquine) pendant 3 mois
  • Dose forte de 200 mg d’HCQ par jour (ou l’équivalent en chloroquine soit 250 mg) pendant 3 mois
  • Placebo pendant 3 mois.

Les sponsors expliquent la raison pour laquelle ils ont lancé cette étude ambitieuse de grande envergure. En voici un extrait:

« Healthcare workers are at the frontline of the fight against COVID-19, and as such they are at high risk for infection and possibly for serious infection, linked to the extent of their exposure. The CROWN CORONATION trial prioritizes the protection of healthcare workers as a strategy to prevent collapse of healthcare services ».

Leur stratégie pour éviter l’effondrement des services de santé est de prioriser la protection des professionnels de santé exposés au coronavirus et donc à fort risque de développer le Covid-19. Et cette stratégie est donc basée sur l’étude de l’utilisation de l’HCQ en prévention bien qu’elle n’ait pas encore démontré son efficacité dans le traitement du Covid-19 et malgré que certains scientifiques et médecins aient « alerté » sur les effets secondaires de l’HCQ, notamment cardiaques.

 

Essai COPCOV : Essai international sponsorisé par l’Université d’Oxford (Royaume-Uni). Il porte sur 40.000 participants en Europe et en Asie, randomisé en double aveugle versus placebo impliquant les personnels soignants à risque d’être infectés par le coronavirus. Résultats attendus pour avril 2021. Il y a 2 bras correspondant à :

  • Dose de 200 mg d’HCQ par jour (ou l’équivalent en chloroquine soit 250 mg) pendant 3 mois.
  • Placebo pendant 3 mois.

 

Essai HERO-HCQ: Essai sponsorisé par l’Université de Duke aux USA sur 15.000 patients randomisés en double aveugle versus placebo impliquant les personnels soignants à risque d’être infectés par le coronavirus. Résultats attendus pour juillet 2020. Il y a 2 bras correspondant à :

  • Dose de 800 mg d’HCQ le 1er jour puis 600 mg d’HCQ par jour pendant 29 jours.
  • Placebo pendant 30 jours.

 

Ce sont donc 3 études très bien conçues, qui sauront rapidement donner des indications sur l’effet protecteur ou non de l’HCQ dans la prévention du Covid-19. Une différence notoire toutefois, les doses, les fréquences d’administration et les durées d’HCQ diffèrent d’une étude à l’autre.

De façon générale, on a donc des doses d’HCQ variant entre 100 mg et 600 mg par jour, ou 2 fois par semaine ou 1 fois par semaine. La dose de 400 mg/j reste toutefois la plus communément pratiquée. Les durées de traitement varient quant à elles entre 30 jours et 6 mois. La durée de 3 mois est la plus communément pratiquée.

Dans le cas des essais de prévention, même si plusieurs études indépendantes ont déjà de larges échantillons permettant de conclure pour chacune d’entre elles, on pourra également appliquer la méthodologie des méta-analyses et conforter les conclusions des études indépendantes. Un enseignement important sur la sécurité d’emploi de l’HCQ pourra être tiré de ces études à grand nombre de patients.

CONCLUSION

Dans la lutte contre le Covid-19, l’HCQ, molécule utilisée dans le traitement et la prévention du paludisme depuis plusieurs décennies, puis dans le traitement chronique du lupus et de la polyarthrite rhumatoïde, semble pouvoir être fort utile dans le traitement et même la prévention du Covid-19.

Grâce aux nombreux essais d’efficacité déjà lancés ou ceux à venir sous peu dans le monde entier, soit 77 en date du 15 avril 2020, la plupart bien conçus et impliquant des milliers de patients, on devrait savoir dans les mois prochains quelle est l’efficacité de l’HCQ contre le COvid-19. Que ce soit l’HCQ seule ou plus communément en association avec l’Azithromycine.

En regardant les chiffres des tableaux 2 et 3, on remarque que si l’HCQ est utilisée presque autant dans les essais d’efficacité (29 essais) que dans les essais de prévention (25 essais), la combinaison HCQ + Azithromycine n’est utilisée essentiellement que dans les essais d’efficacité (20 essais d’efficacité contre 3 seulement en prévention). Les équipes cherchent donc une meilleure efficacité d’effet en combinant l’HCQ à l’antibiotique l’Azithromycine lorsque la maladie est déjà déclarée. Pour la prévention, l’HCQ seule serait la référence et capable d’être protectrice. On devrait le savoir très prochainement.

Les équipes de recherche et de médecine ont même anticipé en lançant près de 30 essais cliniques de prévention du Covid-19 avec l’HCQ, là encore sur plusieurs milliers de participants. Les premiers résultats étant attendus pour septembre 2020, l’apport de l’HCQ comme traitement préventif devrait être mieux compris sous peu.

D’ici septembre 2020, les potentiels curatif et/ou préventif de l’HCQ dans le Covid-19 seraient dévoilés ou infirmés. S’il était confirmé que l’HCQ était une arme dans la lutte contre le Covid-19 en traitement et en préventif, son utilisation pourrait être rapidement généralisée mondialement en attendant que les vaccins potentiellement protecteurs ne soient disponibles vers la fin 2021 ou début 2022. Vu son coût faible d’environ 5€ la boîte de 30 comprimés de 200 mg, on pourrait envisager une utilisation très large notamment auprès des populations des pays émergents pour un coût supportable.

Addendum

Tableau 4 : Tableau Récapitulatif et Comparatif

1 : Remdesivir : antiviral souvent cité dans la lutte contre le Covid-19 (lien).

2 : Lopinavir + Ritonavir : combinaison de 2 antiviraux également souvent cités dans la lutte contre le Covid-19 (lien).

Résultats de la recherche du 16 Avril 2020 sur le site du registre des essais cliniques de l’EMA (European Medicines Agency) l’Agence Européenne du Médicament, clinicaltrialsregister.eu, avec comme mots clés HCQ et Covid-19 : 33 essais (Recherche EMA). La plupart de ces essais étaient également recensés sur ClinicalTrials.gov.

REFERENCE

Gautret P, Lagier LC, Parola P et al. Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial. International Journal of Antimicrobial Agents (2020), doi: https://doi.org/10.1016/j.ijantimicag.2020.105949

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