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Le candidat AsiDNA d’Onxeo efficace sur tous types de tumeurs en combinaison avec les inhibiteurs de PARP

Le nouveau candidat anti-cancéreux d'Onxeo, AsiDNA (issu du rachat de DNA Therapeutics), a montré un effet synergique particulièrement intéressant avec un des traitements de la classe dite des inhibiteurs de PARP ("Poly ADP-Ribose Polymerase"), en l'occurrence l'olaparib d'AstraZeneca. Désigné comme "Breakthroug Therapy" par la FDA, l'olaparib est déjà homologué dans une forme avancée de cancer de l'ovaire présentant une mutation des gènes BRCA. En revanche, ce médicament (vendu sous la marque Lynparza) n'est pas efficace sur les cancers non-mutés. L'association avec AsiDNA permet de contourner cette restricition liée au profil génétique de la tumeur, selon des résultats précliniques parus dans la revue Clinical Cancer Research. Ces enseignements confirment aux yeux d'Onxeo le potentiel de développement clinique d'AsiDNA en monothérapie mais également en combinaison avec d'autres types de traitements antitumoraux.

L'étude préclinique présentée dans l'article « Drug Driven Synthetic Lethality: bypassing tumor cell genetics with a combination of Dbait and PARP inhibitors » montre l'effet inhibiteur d'AsiDNA en combinaison avec olaparib dans le processus de réparation de l'ADN tumoral, évalué par la formation de sites de réparation de l'ADN et des sites endommagés de l'ADN, ainsi que par la survie des cellules après administration des 2 traitements seuls ou combinés sur 21 lignées cellulaires distinctes, dont 12 lignées de cancer du sein et 3 lignées non tumorales.

AsiDNA + olaparib = augmentation synergique de la destruction des cellules tumorales

Seul, olaparib agit en bloquant l'enzyme impliquée dans la réparation de l'ADN tumoral, dont l'efficacité est probante chez les patients présentant des mutations des gènes BRCA, en provoquant une accumulation de lésions doubles brins qui ne peuvent pas être réparées. Les cellules tumorales meurent donc de ne pas pouvoir réparer normalement leur ADN. AsiDNA bloque pour sa part le mécanisme de réparation encore plus en amont, et quel que soit le profil génétique de la tumeur (BRCA-mutée ou non). En combinaison, olaparib et AsiDNA empêchent la mobilisation des enzymes de réparation ciblées vers les zones endommagées et leur association entraîne une accumulation de dommages non réparés et une augmentation synergique de la mort des cellules tumorales.

L'efficacité de cette association a ainsi été observée dans tous les modèles de tumeurs testés. Parallèlement, aucune augmentation des dommages de l'ADN ou de létalité n'a été observée au niveau des cellules saines, ce qui suggère un bon profil d'innocuité et de tolérance. Une analyse a aussi démontré les différents mécanismes moléculaires responsables de la réponse à AsiDNA et olaparib, permettant de penser qu'une résistance à une telle combinaison devrait être très rare.

Efficacité avec 6 inhibiteurs de PARP différents

De plus, AsiDNA a montré une efficacité en combinaison pas seulement avec l'oliparib mais avec six inhibiteurs de PARP différents, toujours sans toxicité pour les cellules non tumorales.

« Les inhibiteurs de PARP ont apporté un bénéfice important mais sont limités aux patients présentant des mutations des gènes BRCA. AsiDNA enraye le cycle de réparation de l'ADN tumoral en interférant en amont de ce processus, bloquant les multiples voies de réparation de l'ADN et empêchant sa réparation quelle que soit la mutation génétique. La combinaison d'AsiDNA avec un inhibiteur de PARP comme olaparib, médicament ayant fait l'objet de nombreuses études et approuvé par les autorités, mais également sur d'autres inhibiteurs de PARP, constitue une nouvelle approche thérapeutique, intéressante d'un point de vue clinique avec un champ d'applications large. Ces résultats précliniques confirment notre évaluation stratégique et l'intérêt de notre plan de développement sur AsiDNA, aussi bien en monothérapie et qu'en combinaison avec des agents anticancéreux », a indiqué le directeur scientifique d'Onxeo Graham Dixon.

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